A régiónak nem volt nagy jelentősége egészen addig, amíg az Akhaimenidák bele nem olvasztották a Perzsa Birodalomba. Két alkirályságra oszlott, délen volt Babilónia és északon Athura (Asszíriából). Ez idő alatt Perzsia a világ legnagyobb hatalma lett.
A perzsák, akik kiváltak Babilonból és az iráni fennsíkon telepedtek le, mára visszavették ősi földjeiket, és uradalmuk alatt virágzott a matematika és asztronómia; ez később a görögökre lett nagyon jellemző.

Miután a hellenisztikus macedónok Nagy Sándor vezetésével egész Perzsiát meghódították, a satrapiák alkotta fő diadokhórosz lett a Szeleukid Birodalom egészen addig, míg a terjeszkedő nagy Armenia be nem kebelezte kr.e. 42-ben.

Mezopotámia nagy része a perzsa Parthus Birodalom része lett. A Parthus Birodalom fővárosa Ctesiphon volt.

Azonban az északnyugati rész római fennhatóság alá került. A tetrarchia időszaka alatt a terület két provinciára oszlott, Osroenére (Edessa környékén; nagyjából a mai Törökország és Szíria közötti határ területén) és Mesopotamiára (északkeletre).

A szasszanidák vezette Perzsa Birodalom idején, mely sokkal nagyobb volt, a mezopotámiai részt Del-e Iranshahr-nak, azaz „Irán szívének” hívták és fővárosa Ctesiphon volt (szemben az ókori Szeleukeiával, mely a Tigris mentén helyezkedett el), Perzsia fővárosa Mezopotámia területére esett.

Miután a korai kalifák az egész Perzsa Birodalmat egyesítették és még tovább növelték, Mezopotámia újra egyesült, ám két provinciaként kormányozták: Észak-Mezopotámia (Moszullal) és Dél-Irak (Bagdaddal, mely várost a Perzsák építették, majd később a kalifák fővárosa lett).