Itália területén még javában állt a harc, mikor Róma keleten háborús konfliktusba bonyolódott VI. Mithridatés Eupatórral, Pontosnak, a Fekete-tenger délkeleti partján, a 3. sz. elején megalakult államnak az uralkodójával. Mithridatés (Kr. e. 132-63), a perzsa Achaimenidák és a Seleukidák leszármazottja energikus, erőteljes egyéniség volt, pompakedvelő, gátlástalan keleti despota. Ugyanakkor ritka nyelvtehetség. szenvedélyesen foglalkozott a botanikával — akárcsak III. Attalos; a mérgező növényekről írott munkáját később latinra is lefordították.

Miután kalandos ifjúkora végén visszaszerezte apjának, V. Mithridatés Euergetésnek a trónját, katonailag és gazdaságilag erős államot hozott létre. Elfoglalta Kolchist, majd a Saumakos-féle rabszolgafelkelés leverése után megszerezte a bosporosi királyságot is, melynek trónjáról V. Mithridatés, Bosporos utolsó uralkodója lemondott a javára. Hadseregét szkíta és thrák szövetségeseivel töltötte fel, saját birodalma és a tengerparti görög városok élelmiszerrel és pénzzel látták el.

Tigranésnek, Armenia királyának szövetségében ismételten beavatkozott a kis-ázsiai Kappadokia és Bithynia trónviszályába, Sullának — Cilicia római tartomány korábbi helytartójának — rendelkezései ellenére. Manius Aquiliusnak — aki korábban leverte a második szicíliai rabszolgafelkelést — ismét sikerült visszaállítania a régebbi helyzetet. Mikor azonban bátorítására a római segítséggel trónra ültetett IV. Nikomédés bithyniai király háborút indított Pontos ellen, Róma és Mithridatés között kitört a nyílt ellenségeskedés, az első mithridatési háború (Kr. e. 89-85).