A senatus a harmadik Mithridatés elleni háború (74-64) vezetésével a 74. év consulait, L. Licinius Lucullust és M. Aurelius Cottát bízta meg. Mithridatés rajtaütésszerű támadásának kezdeti sikerei után Lucullus, Sulla egykori quaestora, a keleti helyzetet jól ismerő, kiváló, energikus hadvezér vette át a kezdeményezést. Kyzikos alól Mithridatés csak egy kalózhajón tudott elmenekülni.
Lucullus seregei csakhamar visszafoglalták a korábbi római birtokokat, elfoglalták Bithyniát és a Fekete-tenger déli partján fekvő, szívósan védekező, jelentősebb pontosi városokat (Amisos, Hérakleia, Sinopé, Amaseia stb.), s Pontos jelentős részét. Mithridatés vejéhez menekült Arméniába. Mikor Tigranés Lucullus követelésére nem volt hajlandó kiszolgáltatni apósát, a római hadvezér merész lépésre szánta el magát, betört Armeniába, s Kr. e. 69 őszén Arsaniánál — a Van-tótól északkeletre — szétverte Tigranés (számban legalább négyszeres túlerőben lévő) seregét, majd elfoglalta a nemrég épített új fővárost, Tigranokertát.

Lucullus, e hallatlan katonai sikerei ellenére sem Rómában, sem hadserege körében nem volt népszerű. Okulva a korábbi tapasztalatokon, valamint azért, hogy hadműveletei tartamára biztosítsa a mögöttes területek lakosságának kedvező hangulatát, gátat vetett a római adószedők és uzsorások féktelen kapzsiságának. Ezért a lovagok gyűlölték, s ellene hangolták a római közvéleményt. Lucullus Sullával és más korabeli hadvezérekkel ellentétben kemény fegyelmet tartott a seregében.
A végső győzelem kivívását elé helyezte a könnyű zsákmányszerzésnek; nem tűrte el katonáitól a polgári lakosság rovására elkövetett önkényeskedést sem. A hadsereg emiatti elégedetlenségét Rómából kiküldött ügynökök lázítása még csak fokozta. Így került sor arra, hogy mikor Lucullus tovább akarta folytatni előrenyomulását Artaxata, a régi királyi székhely felé, a katonaság megtagadta az engedelmességet, s visszavonulásra kényszerítette, majd magára hagyta hadvezérét.

A fáradhatatlan Mithridatés felhasználta a kedvező fordulatot, s visszatért Pontosba. Lucullus a század első harmadának Sulla, Sertorius és Pompeius mellett legnagyobb hadvezéri tehetsége volt, s becsületes, belátó politikus. Bukása jellemző tünete a korabeli Róma egészségtelen, intrikákkal átszőtt politikai életének. Nem volt hozzá méltányos az utókor sem. Rómába visszatérve sértődötten és kiábrándultan hamarosan visszavonult a közéleti tevékenységtől, s öreg korában birtokain fényűző életmódot folytatott. Így aztán manapság általában mint az ínyencség megtestesítőjét szokták számon tartani, s legtöbbször megfeledkeznek érdemeiről.
Pompeius hatalmas, mintegy 60 000 főnyi seregével Lucullus korábbi győzelmei után ismét gyors, könnyű és mutatós sikereket ért el. A parthusokkal kötött megállapodása révén semlegesítette Arménia katonai erőit. Majd benyomult Pontosba, s a nyílt összecsapást kerülő Mithridatés visszavonuló csapatait az Euphratesnél utolérte és szétverte (Kr. e. 66). Mithridatés, akit veje ezúttal már nem mert befogadni, a kolchisi Dioskuriasba, majd bosporosi birtokaira menekült. Pompeius Transkaukáziába üldözte, a bennszülött hegyi törzsek állandó rajtaütései azonban visszafordulásra kényszerítették (Kr. e. 65).

Tigranés meghódolt Pompeiusnak, aki visszaadta neki királyságát, sőt a római nép barátjának is elismerte. Arménia azonban ezúttal már nem nyerte vissza korábbi jelentőségét. Pontos egy részét Pompeius Bithyniához csatolta, az egész területet pedig Bithynia és Pontus néven római tartománnyá nyilvánította.
Kr. e. 64-ben bevonult Syriába, s arra hivatkozva, hogy Tigranés korábbi hódításai, miután megadta magát, a győztes Rómát illetik: a Seleukidák egykori birodalmának megmaradt területét Syria néven római provinciává alakította át. A tartomány területéhez csatolta Júdeát is (Kr. e. 63), miután beavatkozott a Hasmo-neus fivérek, II. Hyrkanos és Aristobulos trónviszályába, s a farizeusok által támogatott Hyrkanost nevezte ki főpappá és ethnarchosszá.

Eközben értesült Mithridatés haláláról. A törhetetlen energiájú öreg király, amikor lélegzethez jutott, szövetséget kötött a Fekete-tengertől északra élő szkíta törzsek uralkodójával, s egy újabb vakmerő haditervet dolgozott ki : Pompeius seregének távollétében szárazföldi úton, észak felől kívánt Itáliára törni. Közben azonban felkelés tört ki a római blokád miatt elégedetlen kereskedővárosokban (Phanagoreia, Chersoné-sos, Theodosia stb.); nyugtalankodott a hadsereg is. Egyidejűleg Mithri-datés fia, Pharnakés is fellépett atyja ellen.
A magára maradt öreg király pantikapaioni palotájában öngyilkossággal előzte meg az elfogatást. Pharnakés feltétel nélküli megadást ajánlott fel Pompeiusnak, aki elismerte őt Róma szövetségesének és barátjának, s meghagyta neki apja bosporosi birtokait. Pompeius keleti hadjárata eredményeképpen Róma hatalmas területeket szerzett; ezekből több új tartományt szerveztek, egy sor új várost alapítottak, s a kisebb keleti uralkodók országaiból a csatlósállamok egész rendszerét alakították ki.

Óriási hadizsákmány került Rómába, s a keleti tartományok ezt követően évente átlagban összesen 250 millió sestertius bevételt biztosítottak a római államháztartásnak. A sikerek árnyoldala volt, hogy Pompeius különböző intézkedései előmozdították a Parthus-birodalom megerősödését, s szinte provokálták terjeszkedését. Ennek a meggondolatlanságnak végzetes következményei csakhamar megmutatkoztak.