Ebben az időben Kleopátra politikai állásfoglalása nem Lehetett kétes. Ámbár Octaivanusban fia, Kaisarion vetélytársát látta, természetesen Caesar gyilkosai ellen foglalt állást. Kleopátrának azonban megvoltak a maga gondjai: Egyiptom lakosságát a pestisjárvány és a kedvezőtlen termés következtében éhínség pusztította.
Az éhség még Alexandriát sem kímélte, a királynő mindent elkövetett, hogy székvárosa polgárságának szenvedését enyhítse, és a közellátást javítsa. A nagyszámú alexandriai zsidó lakosságot, mivel nem volt polgárjoga, kizárta a kedvezményekből, a juttatásokból. Hogy ezzel a zsidóság nagyfokú ellenszenvét hívta ki maga ellen, azzal a királynő nem sokat törődött.
A járvány és az ínség gondja mellett Kleopátra figyelmét a Rómában zajló politikai fejlemények is lefoglalták. Megtudta, hogy Antonius a fiatal P. Cornelius Dolabellának juttatta a gazdag Syria provincia helytartóságát, éppen azét az országét, amely a Ptolemaiosokat hagyományosan érdekelte. Dolabella meg sem várva consuli esztendejének leteltét, még i. e. 44 őszén útra kelt, hogy proconsuli tisztét elfoglalja.

Syria helytartói feladatát ekkor éppen Gaius Cassius Longinus, a merénylők egyik vezére gyakorolta. Eme jogát vitatni nem lehetett, bár - még Caesar kijelölése folytán - ezt a tisztet csak a következő évben tölthette volna be, de az események Rómában úgy alakultak, hogy mind Brutusnak, mind Cassiusnak tanácsos volt a Várost elhagyni, és a fenyegető polgárháborúra Kisázsiában és Hellasban felkészülni.
Cassius gyakorlott katona volt, már Crassusnak a parthusok ellen viselt szerencsétlen hadjáratában kitüntette magát erélyével és körültekintésével, majd Pompeius alatt Caesar ellen jeleskedett. Most kíméletlen energiával szervezte meg tartományát, hogy onnan indíthasson támadást a caesari örökösök seregei ellen, hiszen a leszámolás elkerülhetetlennek látszott, és ezért fel akart készülni a háborúra.

Dolabella mindezt megtudta, és tisztában volt azzal, hogy helytartóságát csak harc árán szerezheti meg magának. Cicerónak azt az előbb idézett megállapítását, hogy Caesarnak különös gyöngéje volt az eladósodott, semmirekellő emberek iránt érzett vonzalma, alig példázza valami is jobban, mint ahogy a svihák Dolabellát pártfogolta. Dolabella most még mindössze csak huszonöt éves volt, de máris annyi botrány, piszkos pletyka mocskolta be patríciusi nevét, hogy az még Rómában is ritkaságszámba ment.

Az új helytartó tehát útközben sereget gyűjtött, pénzt harácsolt, hogy felkészüljön a Cassius ellen indítandó fegyveres beavatkozáshoz. Át akart vonulni Asia tartományon, ahol a merénylők egyik kimagasló személyisége, C. Trebonius volt a helytartó. Trebonius természetesen meg akarta akadályozni Dolabella csapatainak az átvonulását, de ennek sikerült őt váratlanul meglepnie, lerohannia, majd kegyetlenül meggyilkoltatnia. (Trebonius volt az első a merénylők közül, aki bűnéért meglakolt.)
Most már megnyílt az út Dolabella előtt, legalábbis ez volt a látszat. Útközben kifosztotta a városokat, megsarcolta a „szövetséges” fejedelmeket, pénzt és hadianyagot követelt, hogy a Cassius ellen viselt háborújához hajókat szereltessen fel. Minden Rómától valamiképpen is függő közel-keleti országnak megparancsolta, hogy hadi vállalkozását támogassák pénzzel, hajókkal, katonák állításával. E célból legatusát, Aulus Allienust Egyiptomba küldte, akinek Kleopátra az ott állomásozó, uralmát védő római legiókat készségesen át is adta.

Cassius Kisázsiában lényegesen előnyösebb helyzetben volt, mint Dolabella. Cassiust még a parthus háború Óta becsülték, és ha már a rómaiak között választani kellett, inkább őt támogatták (bár a rómaiakat igazán nem kedvelték). Cassiusnak kedvezett, hogy a Róma-barátsága miatt különösen népszerűtlen Kleopátra - bár habozott - mégis Dolabellát segítette.
Szíve szerint a Caesar halálát megbosszulókat akarta támogatni, de - a polgárháború még nem dőlt el, és ezért az óvatosság helyénvalónak látszott. Éppen ezért újonnan felépített, felszerelt hajóhadát az alexandriai kikötőben készenlétben tartotta, és nem adta át Dolabellának. Abban bízott, hogy a Dolabellának nyújtott segítség fejében Róma elismeri majd Kaisarion jogát az egyiptomi trónra.

A kérdések azonban nem oldódtak meg ilyen hamar és ilyen egyszerűen. Dolabellát rövidesen Cassius serege körülzárta. Kilátástalan helyzetbe került, tudta, hogy Cassius irgalmatlan bosszút áll Trebonius meggyilkolásáért, és ezért jobbnak látta, ha egyik katonájával megöleti magát. Így C. Cassius maradt az egyedüli úr a Közel-Keleten.
A. Allienus az Egyiptomból hozott légiókkal átpártolt hozzá, ami Cassius helyzetét megszilárdította, hiszen most már minden római csapategység fölött egyedül ő vezényelt. A hajóhada azonban nem volt elég erős, s ezért Kleopátrától azt kívánta, hogy az alexandriai kikötőben horgonyzó hajóit adja át neki. A királynő a parancs teljesítését a járványra és az éhínségre hivatkozva visszautasította.
Valójában nem akarta Caesar gyilkosainak egyikét megsegíteni. Sértette őt a római helytartó eljárása is, aki függőségét akarta éreztetni, és éppen úgy bánt vele, mint a Közel-Kelet országainak jelentéktelen, gyakran kalandorokból avatott királyaival!

Közben tudomást szerezhetett a második triumviratus megalakulásáról, és hogy a végső leszámolás mar nem sokáig késik. Cassius elhatározta, hogy hadseregével Egyiptom ellen vonul, megbünteti az ellenszegülő királynőt, megszerzi magának a Lagidák mesés hírű kincseit. Cassius parancsára Serapion, Kleopátra cyprusi helytartója már korábban, hajóival és csapataival együtt a rómaiakhoz csatlakozott. Caesar otthagyott legiói már elvonultak A. Allienusszal, az éhínség pedig megtizedelte az amúgy sem nagy ütőerőt képviselő egyiptomi haderőt.

Az ország szinte teljesen magára maradt, Kleopátra helyzete kilátástalanná vált. Ekkor érkezett meg az Egyiptom felé menetelő Cassiushoz M. Brutus üzenete : Cassius forduljon azonnal vissza, valamennyi csapatával menjen át Hellasba, közösen készüljenek fel a triumvirekkel való leszámolásra.
Minden eshetőségre számítva, Cassius utasította L. Staius Murcust, hajóhada parancsnokát, cirkáljon flottájával a tengeren, és akadályozza meg az egyiptomi királynőt, hogy seregével átkeljen, és Antoniust, valamint Octavianust megsegítse.

Kleopátra erről tudomást szerzett, s Cassius parancsa kapóra jött. Hajóhada otthonmaradt, és megvárhatta, hogyan dől el a polgárháború. A hadihelyzet alakulása azonban mégis színvallásra kényszerítette Kleopátrát, nem őrizhette meg semlegességét. Egyiptomot Rómától függő helyzete megakadályozta abban, hogy önálló külpolitikát folytathasson. A királynő kénytelen volt dönteni.
Mivel ő, Caesar gyermekének anyja Brutus és Cassius oldalára nem állhatott, a triumverek támogatására szánta el magát. Minthogy L. Murcus Kleopátra flottáját a görög szigetek táján várta, a királynő hajóival a nyugati irányba vitorlázott, hogy azután nagy vargabetűvel északkelet irányába vonuljon. Lybia partjai közelében azonban olyan súlyos viharba került, hogy hajóinak nagy része megsemmisült. Maga Kleopátra is megbetegedett, és ezért hajóhada maradványával visszatért Alexandriába.