A következő száz évben a khalkédóni dogma hívei és a monofiziták egyfolytában vitáztak, harcoltak, ármánykodtak. 451-ben a monofizitákat ugyan kiütötték a nyeregből, ennek ellenére abban reménykedtek, hogy egy józan császár segítségével visszaszerezhetik pozíciójukat. Reményük majdnem valóra vált.

482-ben Iszauriai Zénón császár alatt Akakiosz, az okos konstantinápolyi pátriárka egységformulát hozott létre, a Henótikont, hogy kiengesztelje a monofizita egyiptomiakat és szíreket. A Henótíkon elítélte mind Nesztorioszt, mind Eutükhészt, határozottan elismerte Kürillosz tizenkét anatémáját, kinyilvánította, hogy a „Szentháromság egyik személye megtestesült", nem tett említést sem egy, sem két természetről, és végül elítélt mindenfajta, „akár Khalkédónban, akár más zsinaton támogatott" eretnekséget. Az egységformulát a császár tekintélye alapján, zsinati jóváhagyás nélkül léptették érvénybe.
Alexandria monofizita pátriárkái írták alá, s a görög kelet egyházai újra összhangban és egyetértésben voltak egymással. Az elszánt monofizitákat persze a Henótikon nem elégítette ki, mert nem ítélte el nyíltan a khalkédóni dogmát. Róma pedig erőteljesen kifogásolta nemcsak a Khalkédónra tett hűvös utalást, hanem azt is, hogy a konstantinápolyi Akakiosz szenvtelenül közösséget vállalt a monofizitákkal Róma beleegyezése nélkül.

484-ben Akakiosz dühítő és káprázatos obstrukciója után a pápának végül sikerült kiközösítenie őt és a bizánci császárt. A viszályt Konstantinápolyban bánták, de fontosabb volt a császár számára, hogy megtartsa Egyiptom és Szíria hűségét, mint hogy egyetértésben legyen Rómával és a széthullóban levő barbár nyugattal.
A pápa főleg azért tudta fenntartani a kiközösítést, mert politikai függetlenségét az ariánus, gót Theoderich itáliai uralma biztosította. A Róma és a görög kelet közti szakadás 518-ig tartott, amikor I. Iusztinosz lett a császár, aki unokaöccse (és utóda), Iusztinianosz khalkédóni nézeteinek megfelelő egyház- politikát folytatott.

Harminchat évig a Henótikon maradt az ortodoxia mércéje keleten. Ezen időszak alatt létrejött a legjobb monofizita teológia, főként a toleráns nagy császár, Anasztasziosz (491-518) uralkodása idején. Az antiokheiai Severus (465-538) és Szíriában a hierapoliszi Philoxenosz (440-523) éles eszű teológusok voltak.
Kifogyhatatlan érvekkel hangoztatták, hogy az alexandriai Kürillosz „egy természet az egyesülés után" formulája összeegyeztethetetlen Khalkédón és Leó álláspontjával, élesen elhatárolták magukat attól a szélsőségesen monofizita tantól (melyet a halikarnasszoszi Julianus hirdetett), hogy Krisztus fizikai teste romolhatatlan volt a feltámadás előtt.

A khalkédoni dogma hívei ugyanennyi lendülettel és tudással bizonyították a kürilloszi krisztológia és a khalkédoni definíció összhangját. Mindkét csoport a szigorú arisztotelészi logika eszközeit alkalmazta. A meggyőző érvelés fő formája diflorilegium lett, vagyis az ortodox egyházatyáktól származó gondosan összeválogatott idézetek gyűjteménye, kimutatandó, hogy az összeállító meggyőződése megfelel a változatlan ortodox hagyománynak.
A szerzők nem mindig törődtek azzal, hogy az idézetek teljesek és eredetiek-e, de a legnagyobb monofizita teológus, az antiokheiai Severus alapos kutatásokkal megbizonyosodott az általa idézett szövegek eredetisége felől. 500-510 körül egy mérsékelt monofizita, akire nagy hatással volt a pogány athéni Proklosz újplatonizmusa, néhány misztikus teológiai írást terjesztett Szent Pál athéni megtérőtje, Dionüsziosz Areopagitész (ApCsel 17,34) neve alatt. A hamisító, akinek kiléte kideríthetetlen, gyors sikere miatt a khalkédoni teológusoknak kommentárokat kellett írniuk Areopagita írásaihoz, hogy kielégítően megmagyarázzák őket.
Ugyancsak kiváló monofizita volt az alexandriai platonista iskola első keresztény vezetője, lóannész Philoponosz (490- 570), aki Arisztotelész műveihez írt kommentárokat, és mélyrehatóan magyarázta a monofizita tanítást. Philoponosz hosszan küzdött egy nesztoriánus kereskedelmi utazóval, Koszmasszal (akit Indiokopleusztésznek, azaz „indiai tengerésznek" is neveztek), ez ugyanis úgy vélte, hogy a Biblia tudományos adatokkal szolgál a természeti világról.

Mélyreható gondolkodással nem csupán a monofiziták büszkélkedtek. A bizánci Leontiosz úgy érvelt a khalkédóni ügy mellett, hogy bár Krisztusnak mindig két különböző természete volt, ember volta csak az Isteni ige hüposztasziszában létezett, s e nézetét a lehető legügyesebben védelmezte. A két fél komoly és megalapozott érveinek következtében a Henótikon elavulttá vált.
A Henótikon gyengéje az a feltételezés volt, hogy az egyházi politikusok a teológia szinte teljes mellőzésével is megegyezésre tudnak jutni. 510-520-ra a khalkédóni dogma hívei és a monofiziták már szenvedélyes vitákba bonyolódtak, s mindkét csoport biztos volt a maga logikai képességeiben és következetességében.
Anasztasziosz császár monofiziták iránti toleranciáját a khalkédóni dogma elkötelezett hívei rossz szemmel nézték. A vita nemcsak szakkifejezésekről folyt akadémikus szinten. Az ellentét a liturgiával kapcsolatos, a nép számára is érthető nézeteltérésekben is megmutatkozott.

451 előtt mind a szír, mind a konstantinápolyi egyház használta liturgikus felkiáltásként a triszagiont, mely úgy hangzott: „Szent Isten, szent erős, szent halhatatlan, irgalmazz nékünk." Apollinarista szimpatizánsok már 431-ben betoldották a halhatatlan szó után, hogy „ki értünk megfeszíttetett".
Antiokheiában 460 körül, egy monofizita pátriárka idején a triszagionnak ez a bővített változata vált általánossá. A khalkédóni dogma hívei elutasították a kiegészítést, mert szerintük magában foglalta, hogy Istent keresztre feszítették, és úgy értelmezték a triszagiont, hogy az nem Krisztusra, hanem a Szentháromságra utal.
Amikor 512 novemberében Anasztasziosz császárt rávették, hogy Konstantinápolyban engedélyezze a triszagion monofizita változatának használatát, zendülés tört ki. Anasztasziosz trónja, sőt élete is veszélybe került, s ez figyelmeztette a khalkédóni dogma szenvedélyes híveinek erejére a fővárosban. Világossá vált, hogy egyik oldal sem elégedett a Henótikon által képviselt politikai kompromisszummal.

A monofizitákkal való megbékélés lehetősége végigkísérte Iusztinianosz és felesége, Theodóra hosszú uralkodását (527-565). Iusztinianosznak nagyrészt sikerült újra meghódítania a barbár nyugatot és a vandál Afrikát; pompás templomokat építtetett, melyek közül néhány (mint például a Hagia Sophia vagy Szent Szergiosz és Bakkhosz temploma Konstantinápolyban) ma is bámulatot kelt; kodifikáltatta a törvényeket; s az állandó dogmatikus vitában szokatlan módon teológiai szakértőként vett részt, „tanácsokat adva" a pátriárkáknak, hogy mit tegyenek.
A khalkédóni dogma elfogadtatása nélkülözhetetlen volt politikai tervei - a nyugat visszaszerzése - miatt, s ezt a célját nem adhatta fel. Felesége, Theodóra viszont (akinek színes pályafutásáról a kaiszareiai történész, Prokopiosz számos otromba botrányt mesél el) a monofizitákkal rokonszenvezett.

532-ben Konstantinápolyban a Nika-féle zendülés után, melynek során lerombolták a régi Hagia Sophiát, Iusztinianosznak Theodóra eltökéltsége adott bátorságot ahhoz, hogy ne hátráljon meg a csőcselék elől. Ettől kezdve Theodóra befolyása nagyon megnőtt. Két vita kötötte le többnyire a császár figyelmét.
Palesztinában Origenész Euagriosz által fejtegetett misztikus gondolatai olyan vitát idéztek elő, melybe a császárnak be kellett avatkoznia. 542/43-ban Iusztinianosz közreadta az órigenizmus hosszú cáfolatát, mellyel a pátriárkák is egyetértettek. A monofizita kérdés nehezebben volt megoldható. A monofiziták egyik fő kifogása a khalkédóni zsinat ellen az volt, hogy az felmentette a két nesztoriánus szimpatizánst, a küroszi Theodorétoszt és az edesszai Ibaszt.
Megnyugodnának-e a monofiziták, ha a kürilloszi értelmezés által megvilágított khalkédóni definíció megerősítését összekötnék a mopszuesztiai Theodórosz, Theodorétosz és Ibasz kifogásolható tételeinek („fejezeteinek") elítélésével? A ravasz terv megvalósításában a legnehezebb Vigilius pápa (537-555) hozzájárulásának a megszerzése volt, mivel a nyugat meggyőződése szerint nem volt értelme megerősíteni a khalkédóni dogmát, közben meg elítélni a három fejezetet. Vigilius pápát Konstantinápolyba vitték, ahol 548-ban aláírta Theodórosz eretnekké nyilvánítását és elítélte a Theodorétosznak és Ibasznak tulajdonított kifogásolható írásokat. (Ez az óvatos fogalmazás nyilvánvalóan szándékos volt.)
A pápa tudta, hogy tettét nyugaton, s még inkább Észak-Afrikában elítélik majd, és 551-ben visszavonta aláírását. Iustinianosz viszont nem hagyta ennyiben a dolgot. 553 májusára Konstantinápolyba összehívták az az ötödik ökumenikus zsinatot, mely jóváhagyta Órigenész és a három fejezet elítélését. Vigilius (miután többször meggondolta magát) végül beleegyezését adta. „Szerencséjére" meghalt, mielőtt Rómába ért volna, ahol nagy volt a felzúdulás.

A három fejezet ügye a mérsékelt monofizitákat sem tudta kibékíteni, s valójában a kívánttal ellenkező hatást váltott ki. 553-ban az elkötelezett monofizita szír püspök, Jacobus Baradaeus tisztán látta, hogy Iusztinianosz terve pártjának függetlenségét és létét veszélyezteti. Nekivágott és álruhában bejárta a keletet, földalatti monofizita püspöki rendszert hozva létre, mely a khalkédóni dogmára épülő hierarchiával együtt létezett. (A szír jakobiták, akárcsak az örmények, a koptok és az etiópiaiak a mai napig elutasítják a khalkédóni definíciót.)

A khalkédóni dogma hívei átmeneti szakadásokat idéztek elő nyugaton; Vigilius újabb és újabb, egymásnak ellentmondó kijelentései pedig nem növelték a római püspöki szék tekintélyét.