446-ra az alexandriai Kürillosz, az antiokheiai Ióannész és a konstantinápolyi Proklosz meghaltak. Antiokheiában Ióannész utóda gyenge unokaöccse, Domnosz lett (442), aki csak akkor volt képes ésszerű döntéseket hozni, ha a küroszi Theodorétosz tanácsot adott neki. Alexandriában Kürillosz örökébe Dioszkurosz lépett (444), egy olyan szélsőséges csoport vezetője, mely sajnálta Kürillosz 433-as kompromisszumát. Konstantinápolyban a becsvágyó Prokioszt Flavianus követte (446), egy félénk ember, gyenge szónoki képességekkel.
II. Theodosziosz politikáját ekkoriban az udvari eunuch, Khrüszapiosz irányította, akinek sikerült eltávolítania Pulcheriát. Flavianus azzal kezdte püspökségét, hogy megsértette Khrüszapioszt. Az eunuch nyíltan megmondta, hogy hálaajándékot szeretne kapni, amiért segítette Flavianus megválasztását. Flavianus szentelt kenyeret küldött neki, melyet Khrüszapiosz visszaküldött, mondván, inkább aranyat akar. Egy olyan emberrel, mint ő, vagy együtt kellett működni, vagy fölébe kellett kerekedni, ám Flavianus túl tisztességes volt az előbbihez, s túl gyenge az utóbbihoz. Khrüszapiosz keresztapja, Eutükhész kiváló konstantinápolyi főapát és rafinált öregember, az alexandriai Dioszkurosszal együtt bánkódott és bosszankodott, amikor Kürillosz a 433-as békekötéskor engedményeket tett.

Khrüszapiosz, Eutükhész és Dioszkurosz bonyolult tervet kovácsoltak a 433-as egyezség felbontására, Kürillosz tizenkét anatémájának mint az ortodoxia kritériumának elfogadtatására és az „ihletett ember" antiokheiai krisztológiájának megsemmisítésére. A terv Dioszkurosznak lehetőséget adott arra, hogy megmutassa, nem Konstantinápoly, hanem Alexandria a kereszténység második legfontosabb püspöki székhelye.
Az antiokheiai vezető, Theodorétosz azonnal felismerte a fenyegető veszélyt, és hosszú, támadó hangú írást adott ki (Eranisztész címmel) a kialakuló, szélsőségesen kürillianus teológia ellen. 448 tavaszától egy császári parancs értelmében nem hagyhatta el egyházmegyéjét.

448 novemberében, Konstantinápolyban Eutükhész szembetűnő eltökéltséggel kétségbe vonta azoknak az ortodox hitét, akik szerint Krisztusban „két természet van az egyesülés után", őt viszont Flavianus ítélte el mint apollianaristát. Eutükhész azzal fellebbezett, hogy tárgyalásának jegyzőkönyve pontatlan, s 449 áprilisában a kivizsgálás során neki adtak igazat. Egyszer az alexandriai Dioszkurosz azzal vádolta meg Flavianust, hogy más kritériumot kívánt meg az ortodoxia igazolására, mint a nikaiai hitvallás, melyről az epheszoszi zsinat kihirdette, hogy nem lehet semmivel sem kiegészíteni. A császár úgy döntött, hogy zsinatot hív össze Epheszoszba, 449 augusztusára.

Leó pápát is meghívták a zsinatra, de ő visszautasította a meghívást, mondván, efféle pápai részvételre még nem volt példa, de elküldte három követét meg egy hitelvi nyilatkozatot vagy tomust, amelyet a konstantinápolyi Flavianusnak szánt, s a zsinatnak kellett volna elfogadnia. Leó eleinte Flavianus-ellenes volt; ebben az időszakban Róma püspökei általában először azt feltételezték, hogy Konstantinápoly püspökei nagyravágyó emberek, akiket ki kell józanítani. De miután Flavianus elküldte neki Eutükhész 448. novemberi perének aktáját, Leót megdöbbentette, amit olvasott. így aztán tomusában nyíltan támadta Eutükhész „egy természet az egyesülés után" formuláját (melyet Eutükhész az alexandriai Kürillosztól vett át), és kifogásolta, hogy Eutükhész vonakodva fogadta el azt a tételt, mely szerint Krisztus életadó teste egylényegű a miénkkel. Leó a lehető legerőteljesebben hangsúlyozta a két természet állandó különbözőségét a megtestesült Úrban. A magányban és száműzetésében levő Nesztoriosz a tomust olvasva úgy érezte, végre megvédték az igazságot, és békében halhat meg. De az epheszoszi zsinatot 449-ben az alexandriai Dioszkurosz irányította, s nem Róma követei vagy szövetségesei.

A római legátusok csak latinul kiabálva tudtak tiltakozni, hatástalanul, miközben az ülések fenségesen közeledtek előre látható csúcspontjuk felé, ami nem volt más, mint Flavianus elítélése és Eutükhész rehabilitálása. Az egyik római legátus, Hilarius diakónus segítségével Flavianus el tudta juttatni fellebbezését Leónak, majd börtönbe zárták, száműzték, és (nemsokára) meghalt. Aztán a zsinat letette a fő nesztoriánusokat - a küroszi Theodorétoszt, az edesszai Ibaszt, sőt az antiokheiai Domnoszt is. Leó tomusát nem olvasták fel a zsinatnak. 449 novemberére Dioszkurosz diadala teljes volt: befolyása révén saját presbiterét, Anatolioszt nevezték ki Flavianus utódának Konstantinápolyba.
Diadala pillanatában Dioszkurosz teljesen rosszul mérte föl a valóságos helyzetet. A szélsőségesen kürilliánus, monofizita ügyre nézve három tényező volt végzetes. Először is, ott volt Leó pápa nyugaton, aki harciasán és dühödten utasította el a „rabló zsinatot" (latrocinium), ahogy az epheszoszi üléseket nevezte. Másodszor Khrüszapiosz csak kevéssé tudta befolyásolni a császárt, és 450-ben az általa megvetett Pulcheria haragja a bukását okozta.
A Pulcheria és Leó közti szövetség biztossá tette, hogy a 449-es epheszoszi határozatok nem maradnak érvényben. De a harmadik és végső csapást Dioszkuroszra nézve saját embere, Anatoliosz, Flavianus utóda jelentette, aki elhatározta, hogy újra érvényt próbál szerezni Konstantinápoly azon igényének, hogy a kereszténység második legtekintélyesebb püspöki székhelye legyen, s aki az akkori helyzetet kiválóan alkalmasnak látta arra, hogy Rómát rávegye eme igény elismerésére.

450 júliusában, amikor II. Theodosziosz leesett a lováról, és meghalt, a revizionista mozgalom már létezett. Pulcheria azonnal kezébe vette az irányítást, kivégeztette Khrüszapioszt, száműzte Eutükhészt, és házasságra lépett a veterán katonával, Markianosszal, a hatalmas hadvezér, Aspar (egy ariánus barbár) kedvenc pártfogoltjával. Hatalmas zsinatot hívtak össze 451 októberére, amely Khalkédónban ült össze Szent Euphemia vértanú templomában.
A khalkédóni negyedik egyetemes zsinat Pulcheria és a konstantinápolyi Anatoliosz irányítása alatt állt, és módszeresen visszájára fordította az epheszoszi zsinat (449) majdnem minden határozatát. Dioszkuroszt letették (bár nem hitelvi alapon), majd száműzték, és 454-ben száműzetésében meg is halt. Juvenalis jeruzsálemi püspök drámai módon keresztben földre vetette magát a padlón, s jutalmul városa megtarthatta pat- riarkátusi rangját.

A nesztoriánusok közül Theodorétoszt és az edesszai íbaszt visszaállították tisztségébe, viszont magát Nesztorioszt mint eretneket elítélték. A fő kérdés azonban hitelvi volt. Leó tomusát udvarias helyesléssel fogadták, és az ortodoxiával összhangban levőnek nyilvánították. A püspökök azonban rendkívüli módon húzódoztak bármiféle új görög formula elfogadásától, és amikor nyilvánvalóvá vált, hogy a pápai követeknek efféle követelése van, olyan formulát próbáltak találni (mint például a 433-as), mely sem az „egy természetet", sem a „két természetet" nem zárta volna ki. A kérelmet elutasították.

A khalkédóni dogma végső formája sokban a 433-as formulára épült. Kimondta, hogy Krisztus 1. tökéletes Isten és tökéletes ember, istenségében egylényegű az Atyával, ember voltában pedig velünk; 2. két természetben nyilatkozott meg keveredés, változás, felosztódás, szétválasztódás nélkül; 3, a két természet közti különbséget semmilyen értelemben nem szünteti meg az egyesülés; továbbá 4. mindkét természet sajátosságai megmaradnak, és az egyesüléssel a két természet egy személyt (proszópon) és egy valóságot (hüposztaszisz) alkot.
A formula különböző forrásokból származó kifejezések keveréke volt. Az 1, cikkely a 433-as formulából való volt; a 2. Kürillosz Nesztoriosznak írt második leveléből, a 3. pedig Leó tomusából. A „két természetben" kifejezés szintén Leótól származik (aki Ágostontól vette át), s ez volt az, amely nagy aggodalmat okozott a későbbiekben. A pápai követek és nesztoriánus barátaik nem fogadták el sem az alexandriai Kürillosz „egy természet az egyesülés után" formuláját, sem a „két természetből" formulát, melynek nyilvánvalóan monofizita értelmezése is lehetett.
A zsinat megszövegezett egy hosszú bevezetőt, melyben elítélte Nesztorioszt és Eutükhészt, „Kürillosz s nem Nesztoriosz vagy az antiokheiaiak leveleit" fogadva el. Hogy Kürillosz mely leveleit, nem tisztázták. A hosszú összegzés előtt le kellett írni, hogy Khalkédón nemcsak a Nesztoriosznak írt mérsékelt második levelet fogadta el, hanem a szélsőséges harmadik levelet is a tizenkét anatémával együtt. Ez a (valószínűleg szándékos) kétértelműség lehetővé tette, hogy könnyen lehessen avval érvelni, hogy a „két természet"-formula ellenére Khalkédón nem beszélt semmiféle Krisztus-beli végső kettősségről.

A zsinat berekesztése előtt még huszonhét kánont alkottak, kimondva, hogy a tartományi zsinatok ezentúl föllebbezéseik- kel Konstantinápolyhoz fordulhatnak, és egy ülésen, melyen a pápai követek nem voltak jelen, törvénybe iktatták Konstantinápoly előjogait, melyek birodalmi rangja alapján illették meg a régi Rómához hasonlóan. Leó erre előre figyelmeztette legátusait, akik aztán tiltakoztak is, mondván, hogy a határozat ellentmond a nikaiai hatodik kánonnak. Ez semmit sem mondott Konstantinápolyról, mivel a városnak 325-ben más neve és sokkal kisebb jelentősége volt; viszont megerősítette Alexandria püspökeinek hagyományos, tartományon kívüli hatalmát Líbia fölött, Róma Antiokheia fölötti hatalmához hasonlóan (bár ennek jellegét és mértékét nem határozta meg).
A kánont azonban rendszerint úgy értelmezték, hogy az megszabja Róma, Alexandria és Antiokheia nagy püspöki székeinek rangsorát. E föltételezés alapján úgy érezték, a kánon szövegén még lehet javítani. A pápai kancellária azt toldotta az elejéhez, hogy „a római egyháznak mindig elsősége volt"; a pápai követek pedig a kánonnak erre a nem eredeti változatára hivatkoztak, amikor Khal- kédónban tiltakoztak.

,A Konstantinápoly méltóságáról szóló határozat olyannyira elfogadhatatlan volt Róma számára, hogy Leó vállalta azt a kockázatot is, hogy 453-ig halasztgatta a dogmatikai döntés ratifikálását. Nem ismerte föl, hogy a khalkédóni zsinatnak minden lehető támogatásra szüksége lenne, hogy határozatai érvényben maradjanak, s lépései csak növelik a szakadékot a kelet és a nyugat között.
Egyiptomban és Palesztinában a „két természet" formula heves ellenkezést váltott ki. Alexandriában Dioszkurosz utóda, Proteriosz azzal, hogy elfogadta a khalkédóni döntéseket, elvesztette nyáját, és csak katonai segítséggel tudta megtartani pozícióját.

457-ben Markianosz császár halálhírére lázadás tört ki Alexandriában: Proterioszt széttépte az őrjöngő tömeg, a püspöki széket pedig a szélsőségesen monofizita püspök, Timotheosz Aerulosz foglalta el.