Az elterjedtebb, hogy Neronak amphitheatrum mellett álló 30 méter magas szobráról, ahogyan az akkori népnyelvben szerepelt, colossusáról kapta mai nevét. Ennek ugyan ellentmond az a tény, hogy az épületet a kortárs írók soha sem említik együtt egyetlen kolosszális szoborral sem, így nehezen köthető a névhez Nero kolosszusa. A Beda Venerabilis (Kr. u. 672 k.–735) említette Colis(a)eus vagy Colys(a)eus az első irodalmi adatunk, de ő mintegy hat és fél évszázaddal későbbi, nem kortárs szerző, ráadásul a brit szigeteken élt és sohasem járt Rómában, így sohasem láthatta azt, amiről írt. A kérdés a név ezen etimológiájának elfogadásakor az, hogy a kétségkívül tájékozódási pontként szolgáló Nero szobor adhatott-e nevet ennek az épületnek.
Maga a szobor, ami Nero képmása volt, aki korában ugyan közutálatnak örvendett, s akinek arcát az amphitheatrum építésének kezdetére már legalább egyszer megváltoztatták, valószínűleg nem állt a Colosseum elkészültekor. Lerombolását legvalószínűbben Vespasianusnak tulajdonítják. Adhat-e nevet egy már nem létező tájékozódási pont egy másiknak? A Colossus maga pedig jóval kisebb volt, mint a Colosseum, s a névadási szokásokat tekintve általában a nagyobbról nevezik el a kicsit, és nem fordítva.
Egy kevésbé ismert, vagy inkább népszerű magyarázat a név eredetére a szomszédos Mons Oppiushoz köti, ami a III. Augustusi Regio, melynek neve Isis et Serapis, s amit az itt álló Isis-szentélyről még a középkorban is Colle Iseonak neveztek. A Colle Iseum és a középkori Colle Iseo sokkal valószínűbb etimológia. A név az amphitheatrum ad Colle Isaeum, majd a latin elnevezést egyszerűsítve a (amphitheatrum) Colle Isaeum-ból származhat. A kettős névmagyarázatból adódhat a mai névhasználatbeli ingadozás is: Colosseum - Colisseum.
Az olasz nyelvben, és tegyük hozzá, a magyarban is az előbbi, az angolban és a franciában az utóbbi vert gyökeret. Valószínűbb azonban, hogy a colossusról alkotott történettel együtt a latinizált colosseum valamiféle archaizmus eredményeként alakult ki, talán a reneszánszban, s került aztán be a köztudatba szerzőről szerzőre, könyvről könyvre, hogy a mindent tudó idegenvezetők szinte végleg kitörölhetetlenné tegyék a köztudatból.
Az első amphitheatrumok ideiglenes jelleggel fából készültek. Ugyancsak faszerkezetű volt a Caesaré is. Az első kőépületet Augustus alatt Kr. u. 29-ben emelte Statilius Taurus, de ez a Nero uralkodása alatti nagy tűzvészben leégett és többé helyre sem állították. Nero ugyan ideiglenes faalkotmánnyal igyekezett a veszteséget pótolni, de ez egykori amphitheatrum helyén tavat (stagnum Neronis) ásatott.
Az igazán impozáns, ma Róma város jelképének számító épületet ennek a tónak a feltöltése után Vespasianus kezdte el építtetni Kr. u. 75-ben az egykori stagnum helyén, hogy visszaadja a római népnek azt a területet, amit Nero kisajátított, de hiába épült rekord gyorsasággal, a császár halálakor a harmadik emelet magasságáig állt, felavatni már csak Titus tudta 80-ban. Ekkor sem épült meg még teljesen, de avatási ünnepségein már külső és belső szerkezetei tökéletesen működtek, díszeinek jó része a helyén volt.
Az utolsó simításokat az épületen Domitianus végeztette el. A régészek szerint az építkezést négy különböző vállalkozó kezdte párhuzamosan, mert az egyes részek között árnyalatnyi különbséget lehet felfedezni.
A felavatása igen látványos, száz napig tartó ünnepségsorozattal történt, amin 5000-nél is több állatot áldoztak fel. Hasonlóan nagy-szabású játékot rendeztetett Traianus 107-ben, a dák hadjáratot követően, amikor a játékok 123 napja alatt 10 000 gladiátort és 11 000 állatot áldozott fel az arénában. Nerva is és Traianus is végeztetett már bizonyos munkálatokat a caveán. Utánuk Antoninus Pius kényszerült restaurációs munkálatokra.
Kr. u. 217-ben a földszinti rész a főként fából készült szerkezetekkel együtt egy villámcsapás miatt keletkezett nagy tűzben leégett. Ebben az időben földrengés is gyengítette. Ezután nagyjából 240-ig szüneteltek a játékok, bár Alexander Severus érméjén a Colosseum helyreállítását ünnepli. Későbbi helyreállítási munkáit a források még említik szintén egy villámcsapás után 250-ben, amikor Decius újíttatta fel, 252-ben és mintegy hetven év múlva, 320-ban is. Ez utóbbi alkalommal egy hosszú, II. Theodosius és III. Valentinianus császár állíttatta, a régebbi restaurációs munkálatokat is feltüntető felirat is készült egy eredetileg ülésül szolgáló márványtömbre.
A tűz mellett a földrengések is jelentős károkat okoztak az épületben, így 443-ban, amikor III. Valentinianus javíttatta ki, majd 484-ben és a Basilius praefectus által állítatott felirat szerint 508-ban. A 443-as földrengést követő javításokat megörökítő feliratot Flavius Paulus praefectus állíttatta, és egy árvízről is megemlékezik ugyanekkor.
Honorius és I. Valentinianus császár már erősen ellenezte a játékokat, meg is szüntették egy időre, de III. Valentinianus 438-ban újra engedélyezte a venatiókat. Az aréna utolsó keresztény mártírja Telemachos szerzetes volt, aki a barbár szórakozás ellen prédikált. Az utolsó gladiátori küzdelemre 434/435-ben került sor, de venatiókat egészen 523-ig rendeztek benne. Ebben az évben Theoderich alatt tartották meg az utolsó játékot. Ezután a folyosók üregeiben lakásokat alakítottak ki, s köveit a környék házaihoz kezdték felhasználni.
A VI. században egy aprócska templomot alakítottak ki benne és az arénát, a császári kapu környékén, az Esquilinus domb felé eső oldalon temetőként használták. Ugyanitt felállítottak egy templomot, amit 1000-ben a napistennek szenteltek. (Templum Solis). Egészen a XI. századig kőbányául használták, 1084-ben azonban beleköltözött a Frangepán (Frangipane vagy Frangipani) család, akik az építményt bevonták védmű rendszerükbe. Az esemény hátterében az invesztitúraharc áll, és az egymással, a pápai és császári hatalommal egyaránt versengő leghatalmasabb római nemes családok kihasználva helyzetüket, egész egyszerűen beköltöztek az erődítményként is hasznosítható római építményekbe. Így foglalták el az Orsinik Hadrianus és Augustus mauzóleumát és Constantinus Thermáit, a Frangipani család pedig a Colosseumot. Ennek köszönheti az északkeleti szektor a túlélését. 1143-ban a római senatus bizonyos épületeket ismét városi kezelésbe vett, többek között a Colosseumot is.
1154-ben Barbarossa Frigyes elűzte a senatust, és a Frangipanikat, akik minden birtokukat elveszítették. Ezután hosszas háborúskodás kezdődött az Annibaldikkal, akik maguknak követelték a Frangipani birtokok jó részét. 1244-ben IV. Ince dekrétuma értelmében a Colosseum északi egyharmada a katolikus egyház kezelésébe került és a XIX. század elejéig ott is maradt, sőt lakták is. A pápák avignoni fogsága alatt a Colosseum rablótanyává változott, különböző bandák, tolvajok és prostituáltak foglalták el.
A pápák visszatérte után a Colosseum a SS. Salvatore ad Sancta Sanctorum confraternitas kezelésébe került. 1362-ben a déli rész két külső falgyűrűje leomlott. Valószínűleg ezt az 1349. évi földrengés gyengítette meg annyira, hogy összeomoljon. Ennek a résznek az építőanyagából a következő négyszáz évben számos templom és kórház épült, kijavítottak belőle hidakat, a Tiberis partfalait és utakat is.
A XV. század második felében II. Pál pápa kezdte el elhordatni innen az építőanyagot, hogy a Piazza Venezia épületeit felépítse. Egyesek azt is feltételezik, hogy a külső kör ívei nem maguktól omlottak össze, hanem a pápa parancsára, aki így kívánt építőanyagot szerezni saját építkezései számára. Míg IV. Eugenius pápa először, majd V. Miklós pápa végleg be nem tiltotta ezt a barbár szokást, az Orsini és a Colonna család kapott engedélyt a Colosseumból építőanyag elhordására. Az 1451–1452-es években 2522 szekérnyi anyagot szállítottak el, többek között a Vatikán és Róma falainak építéséhez. Ebből épült a Santa Scala és a Loggia delle Benedizioni is.
A reneszánsz alatt a római építkezések megélénkülésével párhuzamosan pusztulása felgyorsult, templomok és paloták építőanyaga volt. A XVI. században a Colosseum anyagának felhasználásával épült a Palazzo della Cancellaria, a Palazzo Farnese, a Palazzo Senatorio és a Conservatori, és ebből javították ki a pons Aemiliust is. A XVII. században több más palota mellett a külső ív travetrtin tömbjeit felhasználták a Palazzo Barberini átépítésekor. Furcsa ellentmondása a humanista építészeknek, hogy míg bámuló csodálattal fordultak a múlt antik emlékei felé, addig erősebb volt bennük az olcsó nyersanyagszerzés lehetősége. Az anyagi érdek így győzött a szellem ereje fölött. Elhordani azonban mégsem tudták.1490-től kezdve passiójátékokat tartottak benne.
A XVI. század a római műemlékek pusztulásának tragikus százada
V. Sixtus (1585–1590), mi-után rátette kezét a hét római bazilikára, le akarta romboltatni, hogy eltakarítsa az útból minazt, ami ezek megközelítését gátolja. Szerencsére rombolásaiban csak a Septizoniumig jutott. Az egyébként mindenben takarékos, szigorú pápa egyetlen dologra nem sajnálta a pénzt, az építkezésekre. Több épületet emeltetett, mint az előtte való pápák összesen.
Róma barokk átalakítása neki köszönhető. Hogy a Colosseum minek köszönheti megmaradását, pontosan nem körvonalazható. Feltehetően Domenico Fontana állt a háttérben, aki a gazdasági hasznosítással nyerhető pénz ígéretével egy hatalmas gyapjúgyárat akart itt létrehozni, hogy munkát biztosítson a munkanélküliség miatt vészesen elszaporodó római prostituáltaknak. A felsőbb részeken munkáslakásokat is ki akart alakíttatni, illetve a gyapjútermékek eladását szolgáló piacot. A terv kivitelezését a pápa halála akadályozta meg.
1671-ben Altieri kardinális bikaviadalokat akart benne rendezni. Ez a terv is megbukott, ezúttal a hangos köznépi tiltakozáson. Sok más pápa is tervbe vette a Colosseum újjáépítését, de a tervek a magas költségek miatt mindig megbuktak, s az elhagyatott épület időről időre ismét a bűnözők tanyaja lett.
A Colosseum törté-netéhez tartozik a barokk nagy építészének, Gianlorenzo Bernininek a terve is, aki X. Kelemennek egy, a mártírok emlékére emelt templomot ajánlott felállíttatni az aréna közepén, illetve ide kívánta hozatni a Iuppiternek szentelt oltárt is. A terv legfőbb támogatójának, Carlo di Tomassinak a halálával ez a kezdeményezés is elbukott.
1700-ban XI. Kelemen pápa lezáratta a boltíveket és salétrommalomként használta, amit a közeli lőporüzemben használtak fel. Néhány évvel később egy földrengés ismét ledöntött három ívet, amit Kelemen arra használt fel, hogy felépíttesse belőle a Tiberis új kikötőjét, a porto di Ripettát.
1725-ben egy Carlo Fontana tervezte, a mártíroknak szentelt apró templomot alakíttattak ki a belsejében. Ezt a templomot S. Maria della Pietà-nak ajánlva 1743-ban XIV. Benedek helyreállíttatta és ma is áll az eredeti helyén.
XIV. Benedek (Prosper Lambertini), ez a szent életű és kimeríthetetlen kedélyű, tudós pápa az 1750-es szent évben lázas munkába fogott és elhelyeztette benne Krisztus stációjának (via crucis) 14 állomását. A Colosseumot 1756-ban a keresztény mártírok szent helyének minősítette, ugyanekkor felállította az Arciconfraternita di Gesù e Maria vallásos testületét, akik a Colosseumban a keresztút rituáléján körmenetben hordozták a keresztet. Ez mind a mai napig élő szokás. Húsvétkor a körmenetben a hívők és a pápa itt járják körbe a Keresztutat (Via Crucis).
A régi helyett új keresztet állítottak fel a közepén és az egész Colosseumot nyilvános templommá szentelték. Ugyanekkor elfalazták a földszinti ívek nyílásait is, ezzel elzárva a szabad közlekedéstől. De az épület szerkezete tovább düledezett, s ez ellen senki sem tett VII. Pius pápáig semmit.
A XVIII. században kezdődtek meg az épület komoly állagmegőrzési munkálatai. Giuseppe Doria Pamphilj kardinális szekérrel hordatván el a trágyát, herculesi munkával az épület alatti ókori alagcsöveket kitisztította, így megoldotta a vízelvezetést, amitől a salétromosodásnak indult falak ismét száradni kezdtek. Ezt a problémát aztán Camille de Tuornon restaurálási tervei oldották meg. A francia kormányzat alatt nemzeti parkot kívántak benne létesíteni, fákkal és egy pihenőházzal.
1805–1820 között a külső téglafalat VII. Pius pápa építtette fel, 1807-ben megépült a délkeleti, a Laterán felőli oldalon a nagy háromszög alakú támpillér, amivel a falgyűrű leomlását akadályozták meg.
1810-ben a városi tanács elsőséget adott a Forum és a Colosseum restaurálási munkáinak, rábízván az egészet Giuseppe Valadier-re és Giuseppe Camporesire. Ők elhordatták a belső lépcsőket fedő földet és új támfalat építettek. Napoleon bukása után VII. Pius folytatta a megkezdett munkát, de némiképp gazdaságosabb megoldást keresett a veszélyeztetett részek konzerválására, és csak a ledőlőben lévő falrészeket támasztotta alá. A munkálatok XII. Leo alatt is folytatódnak, 1822-ben szintén Valadiert bízta meg felügyeletükkel.
Az 1807-eshez hasonló módon konzerválták 1827-ben a délnyugati részt is. 1828–1852 között Valadier restaurálta az északnyugati boltíveket is. A belső részek megerősítését 1831-ben kezdték meg, majd nagyobb munkálatok folytak a Colosseum belsejében 1846-ban és az 1930-as években, amikor teljesen feltárták az aréna alatti részt.
Ennek a területnek az első ásatásai Carlo Lucangeli vezetésével 1810-14-ben és 1874-ben megindultak ugyan, de nem fejezték be. 1938–1939-ben a teljes terület és a földalatti folyosórendszer feltárása kezdődött meg. 1992–1999 között nagy helyreállító munkálatok folytak, amelyet egy magánbank finanszírozott. Többször is kísérletet tettek a falakat erősen rongáló növényzet kiirtására.
Az al- és felépítmény konzerválása azonban nem fejeződött be véglegesen. Az időjárás, a turistainvázió és a modern városi ártalmak folyamatosan rongálják. Teljes állagmegóvása napjaink nagy kihívása. A legfrissebb régészeti leletek között az épületet díszítő márványból készült díszek találhatók. Ez azért jelent fontos információt számunkra, mert főként ezek a részek kerültek át más római épületekre. Az előkerült emlékek között 65 oszlopfejezet, 9 lábazat és sok tympanon-töredék, kornix és konzol-, illetve korlátdísz található.